Алфавитный указатель справочника лекарственных препаратов:
0-9 A-Z А Б В Г Д Е Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я
Ревлимид
Ревлимид Капсулы 5 мг- упаковка контурная ячейковая 7, пачка картонная 3- код EAN: 4601669005946- № ЛСР-003870/09, 2009-05-22 от Celgene International Sarl (Швейцария)- упаковщик: Фармстандарт-Лексредства (Россия)
Латинское название
RevlimidДействующее вещество
Леналидомид*(Lenalidomidum)АТХ
L04AX04 ЛеналидомидФармакологическая группа
Другие противоопухолевые средстваНозологическая классификация (МКБ-10)
C90.0 Множественная миеломаСостав
Капсулы1 капс.леналидомид5 мгвспомогательные вещества: лактоза - 147 мг- МКЦ - 40 мг- кроскармеллоза натрия - 6 мг- магния стеарат - 2 мг капсула (корпус/крышечка): титана диоксид - 2,9079%/2,9079%- желатин - qsp 100%/qsp 100%- чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 - шеллак- этанол- изопропанол- бутанол- пропиленгликоль- вода- аммиак водный- калия гидроксид- краситель железа оксид черный). Капсулы1 капс.активное вещество: леналидомид10 мгвспомогательные вещества: лактоза - 294 мг- МКЦ - 80 мг- кроскармеллоза натрия - 12 мг, магния стеарат -4 мг капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD%26c Синий 20,0000%/0,0468%- краситель железа оксид желтый 0,1294%/0,2113%- титана диоксид 2,1816%/ 1,6371%- qsp 100%/qsp 100%- чернила черные (TekPrmt™SW-9008/SW-9009 - шеллак- этанол- изопропанол- бутанол- пропиленгликоль- вода- аммиак водный- калия гидроксид- краситель железа оксид черный). Капсулы1 капс.активное вещество: леналидомид15 мгвспомогательные вещества: лактоза - 289 мг- МКЦ - 80 мг- кроскармеллоза натрия - 12 мг- магния стеарат - 4 мг капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD%26c Синий 20,0000%/0,0427%- титана диоксид 2,9079%/1,9565%- желатин qsp 100%/qsp 100%- чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 шеллак- этанол- изопропанол- бутанол- пропиленгликоль- вода- аммиак водный- калия гидроксид- краситель железа оксид черный). Капсулы1 капс.активное вещество: леналидомид25 мгвспомогательные вещества: лактоза - 200 мг- МКЦ - 159 мг- кроскармеллоза натрия - 12 мг- магния стеарат - 4 мг капсула (корпус/крышечка): титана диоксид - 2,9079%/2,9079%- желатин - qsp 100%/qsp 100%- чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009 шеллак- этанол- изопропанол- бутанол- пропиленгликоль- вода- аммиак водный- калия гидроксид- краситель железа оксид черный).Описание лекарственной формы
Капсулы 5 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №2, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).
Капсулы 10 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).
Капсулы 15 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).
Капсулы 25 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).
Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.Фармакодинамика
Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.
Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-%26alpha- (ФНО-alpha-), ИЛ-1%26beta-, ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).
Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.
Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1%26gamma-, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.
Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34 стволовых гемопоэтических клеток.
Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.
Фармакокинетика
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(-) и R( ) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Абсорбция
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается- при этом Cmax достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Cmax и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение
In vitro связывание 14С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Метаболизм и выведение
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.
При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/день) T1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.
Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена далее (см. «Способ применения и дозы»). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.
Показания препарата Ревлимид
Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата-
сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»)-
невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»-
беременность и период кормления грудью-
наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу-
детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).
С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»)- больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).
Побочные действия
У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).
К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:
- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)-
- нейтропения 4-й степени тяжести.
Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (%26ge-1/10)- часто (%26ge-1/100, <1/10)- нечасто (%26ge-1/1000, <1/100), редко (%26ge-1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей- часто - сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - базалиома, плоскоклеточный рак кожи1,2.
Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения2, нейтропения2, анемия, геморрагические нарушения2, лейкопения- часто - панцитопения- нечасто - гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.
Cо стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности2.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита- часто - гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.
Нарушения психики: нечасто - потеря либидо.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль- часто - атаксия, нарушение равновесия.
Со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрения- часто - снижение остроты зрения, катаракта.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.
Со стороны сердца: часто - мерцательная аритмия, брадикардия- нечасто - аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.
Со стороны сосудов: очень часто - тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)2- часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы2.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение1.
Со стороны ЖКТ: очень часто - запор, диарея, тошнота, рвота- часто - желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)2, боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия- нечасто - колит, тифлит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение значений функциональных проб печени от нормы.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь- часто - крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема- нечасто - нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани- часто - припухание суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия1, задержка мочи, недержание мочи- нечасто - приобретенный синдром Фанкони.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб)- часто - боль в груди, летаргия.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб1.
Частота реакций 3-4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения2, нейтропения2, лейкопения- часто - фебрильная нейтропения, анемия- нечасто - гиперкоагуляция, коагулопатия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.
Нарушения психики: часто - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - инсульт, головокружение, обморок- нечасто - внутричерепное кровоизлияние1, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.
Со стороны органа зрения: часто - катаракта- нечасто - слепота.
Со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда2, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.
Со стороны сосудов: очень часто - тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)2- нечасто - ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - респираторный дистресс-синдром.
Со стороны ЖКТ: часто - диарея, запор, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение значений функциональных проб печени от нормы.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - мышечная слабость, боль в костях- нечасто - припухание суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность- нечасто - тубулярный почечный некроз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость.
Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко - синдром распада опухоли.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - интерстициальный пневмонит.
Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек- редко - синдром Стивенса-Джонсона (ССД)2, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).
1 подробная информация представлена в конце данного раздела-
2 ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).
Нейтропения и тромбоцитопения
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0%).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно - 9,9 и 1,4% - у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% - у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы- со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние)- со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение)- со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения)- со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия)- со стороны сосудов (экхимозы)- травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Взаимодействие
Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, a AUCo-%26infin- - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Пероральные контрацептивы
Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).
Варфарин
Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разламывая, не открывая капсулы, не разжевывая, каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов.
Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4-й, 9-12-й и 17-20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1%26middot-109/л и/или количество тромбоцитов - <75 %26middot-109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30%26middot-109/л.
Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы. Начальная доза - 25 мг- доза 1-го уровня - 15 мг- доза 2-го уровня - 10 мг- доза 3-го уровня - 5 мг.
Таблица 1
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов,клеток/лРекомендации Снизилось <30%26middot-109Остановить лечение Ревлимидом Восстановилось %26ge-30%26middot-109Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день Каждое последующее снижение <30%26middot-109Остановить лечение Ревлимидом Восстановилось %26ge-30%26middot-109Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (дозы 2-го или 3-го уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в деньТаблица 2
Нейтропения
Количество нейтрофилов, клеток/лРекомендации Снизилось <0,5%26middot-109Остановить лечение Ревлимидом Восстановилось %26ge-0,5%26middot-109 и нейтропения - единственное проявление токсичностиВозобновить лечение Ревлимидом в начальной дозе 1 раз в день Восстановилось %26ge-0,5%26middot-109 и есть другие проявления токсичностиВозобновить лечение Ревлимидом в дозе 1-го уровня 1 раз в день Каждое последующее снижение <0,5%26middot-109Остановить лечение Ревлимидом Восстановилось %26ge-0,5%26middot-109Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (дозы 2-го и 3-го уровней) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в деньВ случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить б%26oacute-льшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3).
Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В таблице 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).
Таблица 3
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек
Состояние функции почек (Cl креатинина)Рекомендуемая доза Ревлимида Умеренное нарушение функции почек - 30 мл/мин** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.
После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.
Передозировка
Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Особые указания
Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций.
В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.
Период лактации
Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.
Для женщин, недетородного возраста
Женщина-пациентка или сексуальный партнер мужчины-пациента - не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:
- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года-*
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом-
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе-
- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.
*аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.
Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:
- информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка-
- понимание необходимости непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после лечения Ревлимидом-
- даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контрацепции-
- способность к соблюдению всех правил эффективной контрацепции-
- знание и понимание возможных последствий беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность-
- понимание необходимости незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность-
- осознание необходимости проведения теста и выполнение теста на беременность каждые 4 нед-
- пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.
Применение у мужчин
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. «Фармакокинетика»).
В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие Ревлимид, должны соблюдать следующие требования:
- понимание возможного риска тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста-
- понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.
Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен:
- в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию-
- в получении информированного согласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.
Правила контрацепции
Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.
К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел- депо-препараты медроксипрогестерона ацетата- перевязка маточных труб- вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости)- прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 нед после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.
Тесты на беременность (чувствительность - не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 нед или более, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем - каждые 4 нед, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.
Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом, в течение 1 нед после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.
Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 нед после его окончания.
Обучающие материалы
Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.
Другие особые указания и меры предосторожности
Сердечно-сосудистые заболевания
Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побочные действия»).
Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркт миокарда и инсульт) у больных множественной миеломой - см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно - у больных на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном и 2,3 и 0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. Венозная и артериальная тромбоэмболия и Побочные действия, геморрагические осложнения). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). В течение первых 2 мес лечения Ревлимидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.
Почечная недостаточность
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. «Способ применения и дозы»).
Функция щитовидной железы
Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.
Периферическая нейропатия
Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.
Синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.
Аллергические реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочные действия»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях ССД и ТЭН. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы
В состав капсул Ревлимида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции - не рекомендуется применение препарата (см. «Противопоказания»).
Развитие злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ)
В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных ПОДЛ у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Б%26oacute-льшая часть инвазивных ПОДЛ относилась к с%26oacute-лидным опухолям.
В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев возникновения ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).
Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и с%26oacute-лидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.
Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении Ревлимида, так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.
Форма выпуска
Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг. По 7 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере из ламинированной пленки ПВХ/Aclar®/фольги алюминиевой). В пачке картонной 3 блистера.
Производитель
Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.
Выпускающий контроль качества: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.
При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
Производитель: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария. Пенн Фармасьютикалз Сервисес Лтд., Соединенное Королевство.
Упаковщик: ОАО «Фармстандарт-Лексредства». 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.
Тел./факс: (4712) 34-03-13. www.pharmstd.ru.
Выпускающий контроль качества: ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
Владелец РУ: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария.
Адрес представительства в России: Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (США). 125047, Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, 21, Бизнес-центр Four Winds Plaza, 2-й этаж.
Тел.: (495) 777-65-55- факс: (495) 213-09-39.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Ревлимид
В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ревлимид
3 года.
Последняя актуализация описания производителем
09.09.2013
Другие варианты расфасовки препарата - Ревлимид.